造血干细胞移植，是治愈恶性血液病等重大临床疾病的关键手段。然而，临床治疗中即便采用了免疫抑制剂等手段，移植后的急性移植物抗宿主病（aGVHD）依旧是常见的并发症。
3月31日，中国科学技术大学（以下简称“中国科大”）团队发布研究成果，首次证实通过调整造血干细胞移植时间，能大幅降低患者产生aGVHD的风险，使该病发生率减少40%-65%，显著提升患者长期生存率。
01
移植时间的影响
尽管免疫抑制药物（如激素、钙调磷酸酶抑制剂、CD25单抗）的应用显著降低了aGVHD发生率，但约30%-50%患者仍面临中重度aGVHD的威胁。
本次研究首次从受者自身生理功能受昼夜节律调控这一全新视角切入，深入探究了干细胞回输时间对aGVHD产生的影响。
研究团队构建了同种异基因和人源化aGVHD小鼠模型，分别在一天的不同时间点，对小鼠进行干细胞输注。
结果显示，干细胞输注时间显著影响aGVHD的发生，且主要与时间节律相关，与干细胞采集时间无关。
为了验证动物中观察到的现象，研究团队构建了单中心外周血造血干细胞移植队列，并依据中位回输时间（下午2点）对患者进行分组。
结果显示，下午2点前回输的患者，aGVHD发生率显著低于下午2点后回输的患者，而且无移植物抗宿主病无复发生存率也明显提高。
为了提高统计效能，研究团队还建立了中国多中心单倍体移植验证队列，同样得出了一致的结论。
02
破解生物钟里的
炎症“密码”
为了探究上述现象的机制，研究团队分别检测了患者和小鼠移植前外周血清中炎症因子水平。
IL-1α作为一种经典的“预警素”，能够促进包括T细胞在内的多种免疫细胞激活。
研究发现，在机体刚苏醒时（患者上午7点和小鼠ZT14），血清中包括IL-1α在内的多种细胞因子和趋化因子浓度明显较低，机体呈现出较弱的促炎环境。
细胞实验发现，移植前患者刚苏醒时血清中较弱的促炎环境，能够降低供者T细胞的早期活化、增殖以及IFNγ分泌。
小鼠体内实验也同样证实，在ZT14进行移植，可以降低脾脏中T细胞活化以及记忆型T细胞表达。
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▲脑体互作通过生物节律影响急性移植物抗宿主病
基于上述研究结果，研究人员发现回输前患者体内IL-1α浓度与aGVHD严重程度呈正相关。回输前患者体内IL-1α浓度越高，aGVHD越严重。
体外培养进一步验证了IL-1α能够显著促进T细胞增殖、活化，而IL-1受体拮抗剂则可抑制T细胞功能。
03
临床手术新启示
这项研究提示临床医生，在开展造血干细胞移植手术时，需要高度关注治疗时间对免疫相关并发症的潜在影响，并且在评估免疫相关治疗效果时，时间因素也应被纳入考量范围。
对于那些实际无法尽早回输干细胞的患者，降低回输前IL-1α浓度，或许是降低这部分aGVHD高风险患者发病风险的有效干预手段。
基于这一成果，团队还启动了两项前瞻性多中心随机对照临床研究，旨在进一步验证移植时间优化策略的临床效果，有望为临床指南的修订提供关键依据，推动临床实践朝着更科学、更精准的方向发展。
来源：中国科学技术大学
责任编辑：王颖