在最新的2025.v1版NCCN非小细胞肺癌指南中，FGFR作为转移性NSCLC患者厄达替尼用药检测新兴生物标志物中被提及，且针对的是FGFR基因的致病或可能致病性变异[1]。虽然推荐证据等级不能与EGFR/ALK等明星靶点相提并论，但是看到FGFR在跻身泛癌肿用药靶点上又更近了一步。
图1.NCCN非小细胞肺癌诊疗指南 2025 v1截图
成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路，在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。FGFR（Fibroblast growth factor receptors 成纤维细胞生长因子受体)是与FGF蛋白家族成员结合的受体，但当其出现异常激活时，却与肿瘤的发生密切相关。而这其中，FGFR的变异扮演了重要角色。
图2. 经典FGF/FGFR信号通路[2]
FGFR主要包括FGFR1-4 这几种类型，它们的变异类型有基因扩增、融合、突变等。国外学者Helsten T在其研究中阐述了常见癌肿中FGFR的变异频率及主要变异类型[3]，通过对4853例癌症患者进行NGS检测，发现FGFR总体变异频率约7％，其中FGFR1的变异比FGFR2-4更为普遍（图3）。
图3.FGFR整体人群中变异频率及各亚型变异占比
大部分FGFR变异类型是基因扩增，而基因点突变较少见，基因重排所占比最少。FGFR变异主要分布在膀胱癌、胆管癌、乳腺癌及中枢神经系统等肿瘤，且不同癌肿变异类型不尽相同，比如在尿路上皮癌中，FGFR3 的激活突变较为常见；而在胆管癌里，FGFR2 的基因融合则更为多见（图4）。
图4.携带FGFR变异人群的癌肿及变异类型分布情况
该研究中纳入675例非小细胞肺癌患者，鳞癌（N = 93）和腺癌（N = 408）之间FGFR变异频率存在显著差异（图5），FGFR1基因扩增更倾向发生在鳞状细胞癌中。
图5. 非小细胞肺癌中FGFR变异分布
目前实体瘤已获批上市FGFR抑制剂如下：
这些药物主要分为多激酶FGFR 抑制剂和选择性 FGFR 抑制剂两大类。像厄达替尼、福巴替尼等属于泛 FGFR 抑制剂，而佩米替尼、英菲格拉替尼则属于 FGFR1/2/3 抑制剂。它们通过与 FGFR 的酪氨酸激酶结构域中的 ATP 结合位点相互作用，抑制其功能，从而阻断异常信号传导，达到治疗肿瘤的目的。实体肿瘤患者接受已批准的FGFR抑制剂的客观缓解率约为20-40%，而FGFR1重排骨髓瘤或淋巴瘤患者接受佩米替尼的完全缓解率为77%。
已上市药物的拓展研究
适应症拓展：已上市的FGFR 抑制剂如佩米替尼、厄达替尼等，正探索用于治疗更多类型的肿瘤。如佩米替尼在胆管癌之外，研究其对其他 FGFR2 变异实体瘤的疗效。
联合用药研究：将FGFR 抑制剂与其他抗癌药物联合使用，以提高治疗效果。如厄达替尼联合免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌等，初步研究显示联合用药可增强抗肿瘤活性。
然而，FGFR 抑制剂的应用也面临一些挑战。其中，高磷酸盐血症是常见的副作用之一，此外FGFR 基因中的耐药突变、旁路信号通路的激活、TP53 基因的改变以及上皮-间质转化相关的亚型转换等，也会限制这些药物的临床获益。
前瞻性数据表明，选择性FGFR2或FGFR3抑制剂的活性不受抑癌基因突变的影响，并且这些药物不太可能诱导高磷酸血症；这些更具选择性的药物有望形成第三代FGFR抑制剂，用于FGFR2 /3改变的癌症患者[4]。
为了克服现有FGFR抑制剂的局限性，研究人员正在积极开发新的药物：
新型小分子抑制剂：药捷安康的Tinengotinib 在 2024年美国癌症研究协会（AACR）上公布了针对携带 FGFR1-3 变异晚期泛实体瘤的最新研究成果，其对多种癌症都显示出疗效，在中国、美国、韩国、欧洲等地开展针对胆管癌的全球多中心注册性3 期临床试验。
抗体偶联药物：百济神州的注射用BG-C137 是一款 FGFR2b ADC 药物，2024 年 12 月在中国获批临床，此前已在美国开启 1a/b 期临床研究，拟开发用于晚期实体瘤患者。
其他在研药物：如Lirafugratinib、LOXO-435 等下一代抑制剂以及 FGFR2 特异性抗体 Bemarituzumab 等，有望降低副作用风险并克服耐药突变。
总之，FGFR 基因变异与肿瘤的发生发展紧密相关，虽然目前针对其变异的药物已经取得了一定的成效，但仍面临诸多挑战。相信随着研究的不断深入，会有更多更有效的药物出现，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
参考文献：
1. NCCN 非小细胞肺癌诊疗指南2025 v1
2. Signal Transduct Target Ther. 2020 Sep 2:5(1):181.
3. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.
4. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Apr;21(4):312-329.